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手足口病是全球性传染病，世界大部分地区均有此病流行的报导。1957年新西兰首次报导，1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出HFMD命名。
早期发现的手足口病的病原体主要为CoxA16型，手足口病与EV71感染有关的报导则始自20世纪70年代初，1972年EV71在美国被首次确认。
此后EV71感染与CoxA16感染交替出现，成为手足口病的主要病原体。澳大利亚和美国、瑞典一样，是最早出现EV71感染的国家之一。
1972～1973年、1986年和1999年澳大利亚均发生过EV71流行，重症病人大多伴有中枢神经系统症状(CNS，一些病人还有严重的呼吸系统症状。
20世纪70年代中期，保加利亚、匈牙利相继暴发以CNS为主要临床特征的EV71流行，仅保加利亚就超过750例发病，149人致瘫，44人死亡。
英国1994年4季度暴发了一起遍布英格兰威尔士由CoxA16引起的手足口病流行，监测哨点共观察到952个病例，为该国有记录以来的最大一次流行，患者大多1～4岁，大部分病人症状平和。
该国1963年以来的流行病资料数据显示，手足口病流行的间隔期为2～3年。其它国家如意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚、巴西、加拿大、德国也经常发生由各型柯萨奇、埃可病毒和EV71引起的手足口病。
日本是手足口病发病较多的国家，历史上有过多次大规模通过空气飞沫传播。唾液、疱疹液、粪便污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以水源，也可经口感染，并常造成流行。
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