抗乙肝病毒药物阿德福韦酯的耐药性研究进展

全世界乙型肝炎病毒(HBV)感染者超过3.5亿人每年大约有100万患者死于慢性乙型肝炎的并发症：肝硬化、肝癌、终末期肝病因此针对HBV的抗病毒治疗受到广泛重视随着对HBV聚合酶结构和功能的深入认识一些有效抑制HBVDNA复制的核苷类药物如：拉米夫定、阿德福韦酯逐步成为抗HBV治疗的新选择但阿德福韦酯的耐药率低很多　针对耐拉米夫定的患者国外主要采用阿德福韦酯替代或联合拉米夫定治疗阿德福韦酯不久前已在我国上市并用于治疗慢性乙型肝炎随着临床应用的普及进行阿德福韦酯耐药变异株的研究防治耐药变异株产生非常重要本文对阿德福韦酯耐药变异株的发生率、影响因素及监测等进行了综述　

1.阿德福韦酯作用机制　阿德福韦酯是核苷类病毒逆转录酶抑制剂是一种广谱抗病毒药物体内外实验表明阿德福韦酯对野生型HBV及对拉米夫定、泛昔洛韦等耐药的HBV变异病毒株均有抑制活性阿德福韦酯在体内迅速完全代谢为母体药物阿德福韦在细胞激酶作用下磷酸化为活性代谢产物二磷酸盐—PMEApp此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争抑制HBVDNA聚合酶(HBV逆转录酶)或通过整合到病毒DNA链后使其发生链终止；PMEA本身也可直接整合到HBVDAN链中形成DNA链终止子使HBVDNA链停止复制因而它具有较强的抑制HBVDNA复制的作用阿德福韦酯较少产生耐药性其不易产生耐药的分子基础为：①与自然底物dATP在结构上非常相象；②具有灵活的开链连接；③具有磷酸键　

2.阿德福韦酯耐药变异株发生情况　随着阿德福韦酯临床应用的普及出现了阿德福韦酯耐药变异株目前已知阿德福韦酯耐药主要是由P基因D区的rtN236T变异引起rtN236T变异由HBVP基因第582位氨基酸由天冬酰胺（N）突变为苏氨酸（T）此种变异由HBV第836位碱基A→C点突变所引起体外实验已经表明此变异位点是耐药相关位点故有重要的临床意义　

3.阿德福韦酯耐药相关因素　目前已有报道拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗可降低阿德福韦酯耐药的发生率年龄大的乙型肝炎患者或基因型为D型的HBV感染患者更容易出现阿德福韦酯耐药；阿德福韦酯治疗48周时HBVDNA高水平或下降幅度小的患者发生阿德福韦酯耐药的可能性大　

4.阿德福韦酯耐药性变异株的监测方法及防治方法　阿德福韦酯耐药性监测在临床上具有重要意义对应用阿德福韦酯治疗前、后的血清HBVDNA多聚酶区以套式PCR技术扩增后进行序列分析是目前监测阿德福韦酯耐药株较常用的方法但方法繁琐目前国内外已有学者采用定点突变技术联合限制性片段长度多态性分析对阿德福韦酯耐药株进行监测方法简便但敏感性有待进一步研究　目前关于防治耐药性变异株的发生提出一些观点在治疗中联合应用其他药物如核苷类似物、干扰素等有助于减少耐药变异株的出现理论上讲联合治疗可能使疗效增加、预防或延缓耐药、使病情更快稳定这些对于肝功能失代偿患者是相当重要的但也可能增加药物毒性、诱发多重耐药、增加费用某些联合用药可能加速耐药的发生研究表明阿德福韦酯对野生HBV及对拉米夫定耐药的HBV变异病毒株均有抑制活性而阿德福韦酯耐药的HBV对拉米夫定仍有反应提示阿德福韦酯和拉米夫定在控制耐药突变上具有互补作用因此当长期应用阿德福韦酯治疗YMDD变异HBV感染时联合应用拉米夫定可能是有益的　相对来说阿德福韦酯还是一个新的抗HBV药物在临床应用时间还较短目前关于阿德福韦酯耐药的研究主要侧重于耐药发生率、发生时间及耐药对病情和病毒复制的影响等方面关于阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎耐药性的产生及病毒变异之间的关系还需进一步研究变异株的生物特性及其在人体内的复制情况、免疫情况及对机体的致病性尚待进一步研究　〃注：本文摘自《国外医学内科学分册》抗乙型肝炎病毒药物阿德福韦酯的耐药性研究进展一文）