克雅氏病性痴呆会明显脑池变宽、脑回扁平严重脑萎缩,无炎性渗出和局灶性脑病变。病理性海绵状改变主要见于大脑皮质,其分布以颞、额、枕叶为最著,顶叶和中央回则最轻,基底节壳核、尾状核和丘脑病变明显,而苍白球大细胞较轻,小脑、中脑、脑桥和延髓亦可见海绵状改变、神经细胞减少变性和星形细胞增生。
脊髓前角亦可受累但较轻。病程短者海绵状改变重,病程长者神经细胞变性和星形细胞增生明显。