昨天吃了元宵和韭菜馅饺子胃疼了

改善病情药在类风湿性关节炎的临床应用改善病情药在类风湿性关节炎的临床应用南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科邹耀红高恺言（214002）作者：邹耀红：南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科主任、副教授中华医学会江苏分会风湿病专业委员会委员高恺言：南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科主治医师摘要：类风湿性关节炎是一种累及周围关节为主的系统性炎症性的自身免疫性疾病是造成我国人群劳动力丧失和致残的主要病因之一全球发病率约为1%左右严重威胁着人民群众的身体降改善病情药是近年来研究的热点问题本文主要介绍改善病情药的药理作用、分类、临床用药策略及副作用检测关键词：类风湿性关节炎；改善病情药；治疗类风湿性关节炎是一种慢性炎性系统性进行性疾病病理上以对称性、侵蚀性关节滑膜炎症为主侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带、和肌腱造成关节软骨、骨和关节囊破坏导致关节畸形和功能丧失其2-3年的自然致畸率为60—70%类风湿性关节炎的病因仍不清楚治疗上还缺乏有效的根治方法当前国内外使用的药物以及植物药均不能完全控制关节破坏而只能缓解疼痛、减轻或延缓病情的发展类风湿性关节炎的早期诊断和及时使用改善病情药是临床研究关注的焦点改善病情药（Diseases modifying anti-rheumatic drugs DMARDs）是指能够改变类风湿性关节炎病情改善并维持关节功能降低关节滑膜炎症防止或明显降低关节结构破坏进展改变类风湿性关节炎病程其疗效可维持1年以上的药物近几年来随着对类风湿性关节炎发病机理研究的深入明确了DMARDs作用靶位新型的DMARDs及生物制剂DMARDs不断推出类风湿性关节炎的预后有了明显的改观患者的生活质量有所提高其病程转归大大改善 DMARDs的药理作用　类风湿性关节炎的病因迄今仍不明研究表明：遗传背景下环境因素（感染等）介导了免疫反应导致患者机体的免疫系统功能紊乱当抗原进入人体后经巨噬细胞或巨噬细胞样细胞处理后与细胞膜上的HLA-DR分子结合成复合体再被T细胞的受体识别TH淋巴细胞活化分泌大量的细胞因子、生长因子及各种炎性介质一方面使B淋巴细胞激活分化为浆细胞产生大量的免疫球蛋白其中有类风湿因子(RF)和其他抗体；另一方面细胞因子、生长因子及各种炎性介质、免疫球蛋白、RF可介导关节出现炎症反应和关节破坏研究发现RA患者关节滑膜组织中大量的CD4+ T细胞浸润产生细胞因子白细胞介素2（IL-2）、干扰素γ（IFNγ）在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因活化增殖滑膜中巨噬细胞也被活化产生致炎性细胞因子如IL-1、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-8等致使关节滑膜的慢性炎症TNFα是其中一个主要炎症介质位于RA患者滑膜的多种细胞内尤其是血管和软骨的连接处不仅参与滑膜炎症反应同时也诱发关节结构的破坏造成关节畸形而致残；IL-1引起RA的全身炎症反应随着对RA发病机制的进一步认识DMARDs的作用机理也在不断的深化新的作用靶位药在不断的发现甲氨蝶呤(MTX、来氟米特（LEF）抑制嘧啶核苷酸合成干扰了DNA合成从而抑制 T细胞增生与活化；硫唑嘌呤(AZA)抑制嘌呤核苷酸合成干扰了DNA合成从而抑制 T细胞和单核细胞的分裂降低T细胞介导的免疫反应和单核细胞功能；柳氮磺吡啶(SSZ)可干扰机体多种炎症反应；氯喹/羟氯喹(HCQ)可能的作用是①与 DNA 结合形成稳定的复合物抑制DNA复制及RNA和蛋白质的合成②稳定溶酶体膜及抑制溶酶体膜的释放③干扰抗原抗体间的反应；金制剂可在细胞内生成氰化金制剂抑制淋巴细胞和DNA合成抑制单核和中性粒细胞的趋化反应降低免疫球蛋白的产生及抑制溶酶体酶释放；青霉胺（D-PA）可抑制淋巴细胞活性及免疫球蛋白合成TNF-α拮抗剂：etanercept和infliximab竞争性结合血中TNF-α阻断TNF-α和细胞表面TNF受体结合降低TNF-α活性 DMARDs的临床分类根据药物作用机理和药物生产方式将DMARDs分为以下三类： 1.传统DMARDs（traditional DMARDs）：甲氨蝶呤(MTX、柳氮磺吡啶(SSZ、抗疟药物包括氯喹/羟氯喹(HCQ、来氟米特（LEF）、硫唑嘌呤(AZA、D青霉胺(D-PA、金盐、环孢素、环磷酰胺 2.生物制剂DMARDs（biologic DMARDs）：α肿瘤坏死因子(TNF－α)拮抗剂 etanercept和infliximab 3.植物药DMARDs: 植物药DMARDs是指从植物中提纯并经多中心随机双盲对照临床试验证实有效的DMARDs植物药80年代初国内已证实雷公藤多苷对RA等风湿性疾病有效90年代又证实白芍总苷的一定疗效植物药的疗效、毒副作用还待循证医学的结果现有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验由于所观察病人有选择性数量、疗程相对有限因此距实际应用时还有一定的差异因此国产植物药要得到国际上的承认还需更多的循证医学证据有可以被重复的科学依据类风湿性关节炎的治疗策略 RA治疗的最终目标是防止和控制关节破坏阻止功能丧失及减少疼痛当前国内外应用的治疗RA的药物以及植物药均不能完全控制关节破坏而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展20世纪80年代将治疗RA药物分为：一线药—非甾体抗炎药；二线药—病情缓解药包括金制剂、抗疟药、D-青霉胺、甲氨蝶呤(MTX)等；三线药—皮质激素类临床上按照一、二、三线药顺序使用若患者对以上药物均无反应时可选用环磷酰胺、环孢素等疗效尚待评估的药物称之为“金字塔”式治疗策略临床实践表明这分类方法和治疗策略不尽合理RA患者滑膜炎及关节损伤主要集中在疾病的最初2年内发生按传统的“金字塔”式治疗方法不仅不能改善病程反而会错过治疗的时间窗延误治疗时机因此人们提出了新的治疗策略RA发病的头2年是阻止病情进展的关键时期所以要早期使用DMARDs以往对DMARDs的认识有误认为它们起效太慢(4～12周)毒副作用大临床研究表明在DMARDs中 MTX、LEF、环孢素等起效并不慢只要选择药物以及药物剂量使用适当严密监测药物副作用毒副作用是可以预防的；近年来生物制剂DMARDs药物作用的靶位明确疗效较好症状也可较早控制因此目前主张RA一经诊断就应使用DMARDs这样可在头2年内阻止关节破坏维持关节功能争取得到良好预后临床症状也可较早改善所有的ＲＡ患者都应考虑接受DMARDs治疗任何确诊为RA 的患者如果具有进行性的关节疼痛、明显的晨僵或疲劳、活动性滑膜炎、ESR和CRP持续高水平、或影像学表现关节损害不论使用NSAIDs是否能充分缓解症状都应在确诊后３个月之内开始DMARDs治疗对于任何存在持续性滑膜炎以及关节破坏而未治疗的患者都应即刻开始DMARDs治疗以防止和减缓进一步破坏　改善症状的NSAIDs、改善病情的DMARDs以及肾上腺皮质激素的联合使用DMARDs中二种和二种以上药物的联合用药是当前推崇RA的治疗方法由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂参与的细胞和细胞因子很多单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病联合用药治疗可以达到控制症状提高疗效维持关节功能和减轻毒性的目的 DMARDs使用原则 DMARDs即为改善病情药这是一组药物它的共同特点是使用这类药物至出现临床疗效之间所需数周至数月时间较长所以也将此类药物称为慢作用药（slow acting anti-rheumatic drugsSAARDs）一般认为DMARDs可影响患者异常的免疫功能改变其病情的进展故此命名DMARDs使用原则： ① 为取得良好效果只要有指征宜尽量早用如类风湿关节炎一经诊断确立即当立刻使用 ② 本组药都具有一定毒性或副作用如肝肾损害骨髓抑制等需密切观察药物的毒副作用 ③RA是一种慢性进展性疾病需要长期使用DMARDs治疗疗程以及是否可以停药有待进一步的研究 ④ 选择药物时需考虑药物疗效、毒副作用、药物价格以及患者顺应性权衡风险/效益比 ⑤ RA的发病机理还不十分明确DMARDs的作用机理还有明确个体间药物疗效及药物副作用还存在差异联合用药及疗程需个体化 DMARDs的临床应用甲氨蝶呤（methotrexate MTX）口服、肌注或静注均有效口服60%吸收每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用故多采用每周一次给药常用剂量为7.5~25mg/周个别重症患者可以酌情加大剂量常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹少数出现骨髓抑制听力损害和肺间质变也可引起流产、畸胎和影响生育力服药期间应定期查血常规和肝功能柳氮磺吡啶（sulfasalazine SSZ）一般服用4~8周后起效从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应使用方法：每日250~500mg开始之后每周增加500mg直至每日2.0克如疗效不明显可增至每日3.0克如4个月内无明显疗效应改变治疗方案主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少偶有白细胞、血小板减少对磺胺过敏者禁用服药期间应定期查血常规和肝功能来氟米特（leflunomide LEF）：剂量为10~20mg/日治疗主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等服药初期应定期查肝功能和白细胞因有致畸作用故孕妇禁服由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖故二者合用有协同作用服药期间应定期查血常规和肝功能抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种该药起效慢服用后3~4个月疗效达高峰至少连服6个月后才宣布无效有效后可减量维持用法为：氯喹250mg /日羟氯喹200~400mg /日本药有蓄积作用易沉淀于视网膜的色素上皮细胞引起视网膜变性而致失明服药半年左右应查眼底另外为防止心肌损害用药前后应查心电图有窦房结功能不全心率缓慢传导阻滞等心脏病患者应禁用其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等青霉胺（D— penicillamine ）：250~500mg /日口服见效后可逐渐减至维持量25０mg /日青霉胺不良反应较多长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等如及时停药多数能恢复其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能金诺芬（auranofin）：为口服金制剂初始剂量为3mg/日2周后增至6mg/日维持治疗常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血还可出现外周神经炎和脑病为避免不良反应应定期查血尿常规及肝、肾功能孕妇、哺乳期妇女不宜使用硫唑嘌呤（azathioprineAZA）：口服后50%吸收常用剂量1~2 mg/公斤/日一般100mg/日维持量为50mg/日不良反应有脱发皮疹骨髓抑制（包括血小板减少、贫血）胃肠反应有恶心、呕吐可有肝损害胰腺炎对精子、卵子有一定损伤出现致畸长期应用致癌服药期间应定期查血常规和肝功能等环孢素（cyclosporinCs）：与其他免疫制剂相比Cs的主要优点为无骨髓抑制作用用于重症类风湿关节炎常用剂量3~5mg/公斤/日维持量是2~3mg/公斤/日Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关服药期间应查血常规、血肌酐和血压等环磷酰胺（cyclophosphamideCYC）：较少用于类风湿关节炎在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下可酌情试用依那西普（Etanercept商品名ENBREL美国惠氏药厂)是一种人工合成的可溶性TNF-α受体融合蛋白可抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程临床应用剂量为25mg皮下注射每周两次临床试验显示RA患者在治疗1个月治疗后其20％ACR有效率达59％治疗3个月时达75％除有注射部位轻度不良反应无其它不适在另一临床试验中当它与MTX同用6个月后20％ACR有效率为71％；而单用MTX为27％由此看出ENBREL疗效好副作用少可得到单独用MTX得不到的疗效对MTX单独治疗反应不佳者并用本药也可得到满意疗效因此本药与MTX并用被誉为最新的RA治疗方案但本药价格贵很可能限制它的应用 Infliximab是TNF－α单克鹿体为人/鼠嵌合的IgG抗体(商品名infliximab美国Centocor药厂)TNF是嵌合体抗体的作用靶点治疗剂量为3～10mg/kg每2～4周静脉输入一次临床试验表明70％RA达到20％Paulus疗效指数(而对照组为20％)对MTX治疗反应不佳者加用本药有60％患者可达到20％Paulus疗效指数常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等目前认为本药不论单独应用或与MTX并用都可以控制RA的活动性与MTX并用不但可抑制本药的免疫原性(药中有鼠蛋白成分)还有一定的协同作用雷公藤：雷公藤多甙30~60mg /日分3次饭后服主要不良反应是性腺抑制导致精子生成减少男性不育和女性闭经雷公藤还可以引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等可有骨髓抑制作用出现贫血、白细胞及血小板减少并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头疼、失眠等青藤碱：青藤碱20mg饭前口服每次1~4片每日三次常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应少数患者出现白细胞减少白芍总甙：常用剂量为600mg每日2~3次毒副作用小其不良反应有大便次数增多轻度腹痛纳差等 DMARD的联合治疗由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂参与的细胞和细胞因子很多单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病联合用药是当前国内外比较盛行的一种RA的药物治疗方法以期达到提高疗效和减轻毒性的目的理论上两种药物只要作用机制互补即有可能联合使用实际上由于一些DMARD药物的作用机制并不完全清楚联合用药多为经验上的选择根据病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗一般对单用一种DMARDs疗效不好或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗联合用药时其不良反应不一定比单一用药多联合用药时可适当减少其中每种药物的剂量如MTX可选用7.5mg—25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹；⑦MTX+依那西普（Etanercept）/Infliximab;⑧MTX+羟氯喹（或氯喹）+柳氮磺吡啶国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗如患者对MTX不能耐受可改用来氟米特或其他DMARDs难治性类风湿关节炎可用MTX+来氟米特或多种DMARDs联合治疗必须再次强调指出：无论选用哪一种治疗方案在治疗前必须照双手（包括腕关节）X线相或受累关节的对称性X线相并于治疗后逐年复查X线相用以比较疗效为避免药物不良反应用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节数、受累关节放射学改变外还应包括功能状态的评价医生和患者对疾病活动性的总体评估价

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