癫痫海马硬化

癫痫是一种常见的神经系统疾病随着神经影像学诊断技术的发展海马硬化与癫痫的关系日益受到重视报道约有60%～70%的癫痫患者伴有一侧海马硬化动物研究发现癫痫敏感性长期增强的动物常伴有海马硬化但二者的因果关系尚难以确定　1　概况〔痫是神经系统仅次于脑血管疾病的第二大病种严重影响病人生活质量流行病学研究结果表明我国现有约500～600万癫痫患者每年新发病例40万左右虽然新的抗癫痫药物不断出现但国内外众多回顾性研究显示癫痫的1年缓解率为65%～80%约2～3成癫痫病人发作得不到缓解成为慢性癫痫新的抗癫痫药物也只能使少数慢性癫痫病人的发作获得完全控制.同时癫痫特别是难治性癫痫的发病机制尚不完全清楚而难治性癫痫中颞叶癫痫占据相当大的比例海马硬化被认为是癫痫特别是颞叶癫痫的重要病理改变以海马神经元痫特别是颞叶癫痫的重要病理改变以海马神经元胶质增生为表现的海马硬化被认为是颞叶癫痫的标志性病理改变但海马硬化的发生机制不完全明确它是颞叶癫痫的病因或结果近百年一直争论不休目前比较合理的看法是海马硬化形成是一动态演变过程　海马结构属于边缘叶位于半球的内侧面包括海马(海马本身、Ammon角)和齿状回两部分海马和齿状回象两个U字形交锁的板层一个固定于另一个之中海马结构凸入侧脑室的颞角呈弧形包绕着中脑分为头、体、尾部三个区域全长为4.0～4.5cm海马是最简单的皮质结构多采用Lorent-ede命名法海马分为CA1、CA2、CA3和CA4区目前认为海马的功能与记忆有关海马损伤后主要引起记忆障碍尤其是短期记忆和空间记忆障碍　另一方面与颞叶癫痫有关　海马硬化的主要病理表现为海马萎缩在海马结构一些区域神经元脱失和胶质增生蹭的描述有以下几种(1)CA1区和CA3区锥体细胞严重丧失;(2)CA4区多形细胞减少;(3)蹭累及到齿状回伴有颗粒细胞减少;相反CA2区一般不受损害下脚(Subiculum)不受累或轻度受累另外可能见到杏仁核神经元减少伴胶质增生海马硬化最早由Falcomer等提出又叫颞叶内侧硬化其病理特征主要是神经元丢失和胶质细胞增生往往同时伴颞叶萎缩其可能的原因与婴幼儿童时期的各种损伤(外伤、惊厥、高热痉挛等)有关婴幼儿时期海马等结构处于生长成熟时期同时由于海马结构的易损性各种外伤容易造成海马神经元死亡丢失而神经细胞的丢失刺激了剩余神经元的生长和异常神经元突触的重组这些重组的网络引起异常放电诱发癫痫主要病理改变为(1)海马30%～50%的神经元丢失(2)海马的抑制性神经元丢失(3)神经突触重新组合(4)神经胶质增生和水肿(5)神经元的脱髓鞘改变上述蹭可单侧海马受累也可双侧对称性或不对称性受累　2　国内外研究现状　2.1　海马硬化与颞叶癫痫　早在1880年Sommer就提出海马萎缩可能与颞叶癫痫相关后续大量研究表明80%的颞叶癫痫源自于海马并伴随有海马硬化表现因此提出海马硬化可能是癫痫的原因MRI技术的应用发现临床诊断颞叶癫痫者的绝大多数存在有海马形态学上的改变(萎缩)动物模型以及来自于患者的手术切除标本的病理学检测也证实了以海马神经元缺失、AC为主的神经胶质增生、以及苔藓纤维出芽为表现的海马硬化存在　2.2　海马硬化病理生化改变与癫痫发作　研究发现：神经元丢失具有一定的区域选择性以CA1起始部、CA3和齿状回门区最明显C2区和颗粒细胞区受累轻微AC表现为体积增大突起增多表达胶质细胞酸性纤维蛋白(glialfibrillaryacidicproteinGFAP)增加增加其谷氨酸脱氢酶、葡萄糖6磷酸脱氢酶、乳酸脱氢酶同功酶活性均明显增高相邻AC之间缝隙连接增加等具有这些表现的AC被称之为activatedAC(活化或者激活的AC)活化性AC的其他特征还包括分化状态(differentiationstate)AC向增殖状态(proliferationstate)转化同时伴随AC相关细胞因子如S2100β、转移生长因子-β(TGF2β)等以及AC代谢性谷氨酸受体(mGluR)-3和25表达增加以Falconer等为代表的学者认为海马和杏仁核是异常神经冲动的起源由此发出的异常脑电波向皮质扩散而导致癫痫的发作称之为点燃(kindling)即由于缺氧等原因的损伤导致海马神经元的丢失和胶质增生后者再引起癫痫发作然而海马选择性神经元丢失并不是颞叶癫痫的特有表现缺氧/再给氧、缺血再灌注、低血糖等均可引起海马选择性的神经元丢失并伴有AC的活化反复癫痫发作可通过缺氧或者直接神经元损害机制导致海马神经元丢失和胶质增生因此有证据提示上述表现可能是癫痫发作的后果　2.3　海马门区神经元脱失与癫痫发作　除了海马结构兴奋性投射神经元脱失外国内研究发现门区神经元脱失是海马硬化的特征性表现这提示门区神经元脱失较兴奋性投射神经元的脱失在HS形成中更为重要穿通径路刺激模型也证明门区神经元最易受损其次是CA3锥体细胞某些颞叶癫痫患者的海马病理表现甚至只有门区神经元的脱失这提示门区神经元的脱失在难治性癫痫的发病中可能起着启动的作用正常状况下门区神经元接受穿通径路兴奋刺激而硬化海马的兴奋性刺激增强导致门区神经元直接受损由于门区神经元的减少它们和颗粒细胞树突形成的突触点减少未受损的抑制性神经元轴突出芽占领这些突触对残存颗粒细胞树突过度神经支配同时也可以通过抑制性神经元相互间的突触联系产生脱抑制效应这样神经环路重新组合的结果是颗粒细胞膜电位同步化于是兴奋性传入冲动将触发大量颗粒细胞过度放电兴奋性传入冲动通过齿状回传入海马同时门区兴奋性神经元的脱失也支持了篮细胞休眠假说(由于来源于门区神经元兴奋性传入的减少造成中间神经元的抑制效应减弱从而颗粒细胞过度兴奋)而且颗粒细胞和GAD篮细胞间相互作用齿状回的病理破坏逐渐加重　2.4海马MFS与癫痫发作∨粒细胞对海马结构功能有着关键性的影响被认为起着闸门效应在外伤、缺氧等病理情况下颗粒细胞产生苔藓纤维芽孢颗粒细胞间构成了异常的局部兴奋性突触环路使颗粒细胞与锥体神经元具有相同的结构而更易受损海马颗粒细胞苔藓纤维出芽(Mossyfiber-sproutingMFS)是颞叶癫痫海马可塑性改变的最主要特征之一它不仅见于众多颞叶癫痫动物模型也见于人类颞叶癫痫中MFS到底是海马神经元丢失的附带现象还是边缘发作所导致的病理学异常也一样存在巨大争论多数学者认为海马神经元特别是门区和CA3区细胞死亡是诱发MFS的关键因素但近年一些研究结果强烈提示MFS并不是神经元死亡的补偿反应而是癫痫发作的结果因此有学者提出MFS是长期癫痫发作和神经元丢失共同引起同时作为MFS的意义也有不同的看法一般认为MFS及突触重构改变了门区及内分子层局部的环路在颗粒细胞间形成异常兴奋性联系增加了发作敏感性而促进癫痫的形成但近年研究结果提示MFS在增加颗粒细胞间异常兴奋性的同时也恢复了对抑制性中间神经元的兴奋性传入增加了对颗粒细胞的侧旁抑制　总之海马硬化可能是癫痫的原因也有可能是癫痫的结果无论从海马的血管理论以及神经介质等理论都不能用单一理论去解释成因问题近年比较一致的看法是两者可相互影响、相互加重形成恶性循环